Freitag, 29. August 2014

Verkauf Vernalis - Studie weist auf Netzhautschäden durch NVP-AUY922 hin...

Die vor rund 2 Jahren an dieser Stelle besprochene Aktie von Vernalis wird nach dem starken Kursanstieg der letzten Wochen verkauft. Charttechnisch mag sich das Bild aufgehellt haben, aber es besteht die Gefahr das der HSP-90 Inhibitor von Vernalis, der bei verschiedenen Krebsformen derzeit klinischen Studien unterzogen wird, schwere Nebenwirkungen hat.

So zeigte eine Studie, dass NVP-AUY922 zum Untergang der Sehzellen in der Netzhaut führt (=Photorezeptor Degeneration). Offenbar ein Phänomen, dass bei anderen HSP-90 Inhibitoren nicht aufzutreten scheint. Damit ist unklar, ob NVP-AUY922 jemals eine Zulassung bekommen kann.

Offenbar beruht die Schädigung der Netzhaut auf einer vermehrten Akkumulation des HSP-90 Inhibitors in der Retina, welche durch hohe Retina/Plasma Ratio auch mehr als 30 Minuten nach intravenöser Gabe zum Ausdruck kommt. Demnach sollen rund 65 Prozent von NVP-AUY922 in der Netzhaut verbleiben, während andere HSP-90 Inhibitoren wesentlich schneller abgebauft werden und somit keine Schäden an den Photorezeptoren in der Netzhaut anzurichten scheinen. 


Toxicol Appl Pharmacol. 2013 Dec 1;273(2):401-9. doi: 10.1016/j.taap.2013.09.018  Epub 2013 Oct 1.
 
A rat retinal damage model predicts for potential clinical visual disturbances induced by Hsp90 inhibitors.

 
Abstract

In human trials certain heat shock protein 90 (Hsp90) inhibitors, including 17-DMAG and NVP-AUY922, have caused visual disorders indicative of retinal dysfunction; others such as 17-AAG and ganetespib have not. To understand these safety profile differences we evaluated histopathological changes and exposure profiles of four Hsp90 inhibitors, with or without clinical reports of adverse ocular effects, using a rat retinal model. Retinal morphology, Hsp70 expression (a surrogate marker of Hsp90 inhibition), apoptotic induction and pharmacokinetic drug exposure analysis were examined in rats treated with the ansamycins 17-DMAG and 17-AAG, or with the second-generation compounds NVP-AUY922 and ganetespib. Both 17-DMAG and NVP-AUY922 induced strong yet restricted retinal Hsp70 up-regulation and promoted marked photoreceptor cell death 24h after the final dose. In contrast, neither 17-AAG nor ganetespib elicited photoreceptor injury. When the relationship between drug distribution and photoreceptor degeneration was examined, 17-DMAG and NVP-AUY922 showed substantial retinal accumulation, with high retina/plasma (R/P) ratios and slow elimination rates, such that 51% of 17-DMAG and 65% of NVP-AUY922 present at 30 min post-injection were retained in the retina 6h post-dose. For 17-AAG and ganetespib, retinal elimination was rapid (90% and 70% of drugs eliminated from the retina at 6h, respectively) which correlated with lower R/P ratios. These findings indicate that prolonged inhibition of Hsp90 activity in the eye results in photoreceptor cell death. Moreover, the results suggest that the retina/plasma exposure ratio and retinal elimination rate profiles of Hsp90 inhibitors, irrespective of their chemical class, may predict for ocular toxicity potential.
© 2013. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.
KEYWORDS: 

Drug safety assessment; Hsp90 inhibitors; Predictive toxicology; Retinal degeneration; Rodent model; Visual impairment

Fazit: 

Der Verkauf der Aktie hat mit Blick auf die Unwägbarkeiten, die sich aus dieser Sachlage im Bezug auf das zukünftige Sehvermögen von Patienten ergeben und angesichts verfügbarer alternativer HSP-90 Inhibitoren am Markt, fundamentale Gründe. Charttechnisch kann sich ein Negativszenario in Form eins stick sandwich bullish patterns etablieren, welches den Abverkauf der gesamten Kursgewinne der letzten 1 1/2 Jahre zur Folge hätte und den Kurs der Aktie wieder auf die Tiefs des letzten Jahres bei rund 19 Pence prügeln kann.

Die Wahrscheinlichkeit, das NVP-AUY922 im Vorfeld eines Zulassungsverfahrens scheitert ist mit Blick auf die geschilderten Risiken des Sehverlustes behandelter Patienten deutlich angestiegen, so dass dieses Risiko mir noch nicht ausreichend vom Markt eingepreisst zu sein scheint.

Das Kursziel der Aktie wird von mir daher mit Blick auf die daraus resultierenden Unwägbarkeiten auf 20 Pence je Anteilsschein gesenkt. Die Aktie wurde mit Blick auf das erhöhte Risikoprofil daher nun verkauft.

Es dürften weitere Studien erforderlich sein, um genau diese Nebenwirkungen im Hinblick auf die retinotoxischen Eigenschaften und den Untergang der Sinneszellen in der Netzhaut, welche durch dieses Medikament offenbar verursacht werden, näher zu untersuchen.


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